武汉病毒所在病毒调控“N端规则”研究方面取得重要进展

    12月12日，中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员课题组在病毒调控宿主N端规则研究方面取得重要进展，相关研究成果以“A Picorna-like Virus Suppresses the N-end Rule Pathway to Inhibit Apoptosis”（小RNA类似病毒通过抑制宿主N端规则途径逃逸细胞凋亡）为题发表在生命科学领域综合权威期刊《eLIFE》上（https://elifesciences.org/articles/30590）。

    细胞内蛋白质从合成到降解，其“寿命”（half-life）差异较大。一般来说，负责细胞必要结构的蛋白比较长寿，而负责信号调控的蛋白寿命往往较短。直到上世纪八十年代，MIT的Alexander Varshavsky教授才总结发现：蛋白的N端氨基酸的种类决定了其在细胞内的分解速率，这一规律适用于从原核到真核的所有生命形态，被称为“N端规则”(N-end rule)。而N端规则途径利用一组脱酰胺基、精氨酰基化作用，导致暴露出非稳定N端氨基酸的蛋白快速降解。该途径已被发现参与调控从原核到真核的各类生物学及疾病过程，如G蛋白信号、染色体稳定、细胞凋亡、NO信号、神经退行性疾病等。然而，对于侵染各种生命类型、利用及调控各类生物学过程的病毒来说，其是否能调控N端规则途径、进而影响蛋白寿命,目前尚无报道。

    在该研究中，研究者们发现一种小RNA类似病毒-果蝇C病毒（DCV）在感染果蝇的早期可以抑制细胞凋亡通路，并进一步发现DCV早期感染可以导致一种N端被切割形态的细胞凋亡抑制蛋白DIAP1的异常积累。在正常情况下，尽管这种N端被切割的短DIAP1具有较强的凋亡抑制能力，但因暴露了N端不稳定氨基酸（天门冬酰胺），被发现会在凋亡激发过程中由N端规则途径迅速降解，从而最终“施放”细胞凋亡效应。更深入的研究发现，DCV早期感染可以特异性抑制N端规则途径中的脱酰胺基过程（deamidation），从而延长暴露出N端不稳定氨基酸的短DIAP1的寿命，抑制细胞凋亡通路。该研究是首次发现病毒可以通过抑制N端规则途径调控蛋白“寿命”，并揭示了其分子机制；被《eLIFE》编辑评论为“opens a new gate in the field of the N-end rule pathway”（打开了N端规则途径领域的新的大门），对深入理解各类病毒与N端规则的相互作用机制奠定了理论基础。

    本研究获国家优秀青年科学基金（31522004）、英国皇家学会与国家基金委牛顿高级学者基金（31761130075）、国家青年863项目（2015AA020939）、中国科学院先导科技专项（XDPB0301）等资助。周溪研究员课题组博士后王赵玮博士、博士生夏晓玲为论文共同第一作者，周溪研究员为通讯作者。

 图：病毒感染抑制N端规则途径中的脱酰胺基过程，阻止短DIAP1降解，抑制细胞凋亡通路。