张磊砢 研究员

　　近日，中国科学院武汉病毒研究所新冠药物筛选团队张磊砢研究员作为骨干参与，中科院上海药物所、武汉病毒所、上海科技大学联合研究团队和前沿生物药业（南京）股份有限公司合作，共同研发的新冠候选药物FB2001临床Ⅰ期桥接试验申请获国家药监局批准。该候选药物相关研究进展以封面文章形式发表在　Science　（《科学》）杂志上。FB2001主要靶向新冠病毒主蛋白酶，具有非常好的酶抑制活性，同时在新冠病毒中也有很好的抗病毒效果。FB2001已在美国启动了Ⅰ期临床试验，采用单中心、随机、盲法、对照设计，主要目的为评价其在人体的耐受性、安全性和药代动力学特征。截至2021年4月28日，受试者已经入组，并完成第一剂量组给药，经独立数据安全委员会研究，第一剂量组安全性良好，建议继续开展剂量递增研究。这是继张磊砢作为骨干参与抗新冠病毒药物筛选以及口服抗新冠病毒候选药物VV116研发工作后，取得的又一项重要突破。

图1.FB2001相关进展以封面文章形式发表在　Science　（《科学》）杂志上

　　早在2020年新冠疫情暴发初期，张磊砢带领团队与所内外研发团队开展联合研究，在2020年1月中旬，发现在体外细胞水平上，磷酸氯喹（Chloroquine）、瑞德西韦（Remdesivir）和法匹拉韦（Favipiravir）能有效抑制新冠病毒感染，为临床救治提供了参考。

　　随后，武汉病毒所与上海药物所科研团队组建联合抗疫应急攻关团队。团队骨干力量——上海药物所具有核苷类抗病毒药物研发经验的沈敬山课题组，于2020年1月21日至30日陆续向武汉病毒所寄送了包括瑞德西韦及其母体核苷GS-441524在内的核苷/核苷酸类似物40余个。张磊砢带领团队通过抗新冠病毒活性筛选，在细胞水平上得到了高效抗病毒活性化合物VV116。VV116是在GS-441524基础上，利用氘代修饰和羧酸酯前药策略开发的一个候选新药。同属GS-441524前药的瑞德西韦，最初设计用来治疗丙肝病毒，但由于其肝脏靶向性，可能并不适合治疗新冠肺炎，此外只能注射使用，较为不便。而改构后的VV116表现出了显著的抗新冠病毒药效、且有可口服给药的优势。针对新冠病毒的特效药仍是空白的情况，开展VV116小鼠体内抗病毒活性研究，尽快验证VV116抗新冠病毒的有效性和安全性就尤为重要。

　　2020年10月1日，张磊砢早早赶往办公室，心里牵挂着在武汉国家生物安全实验室郑店园区P3实验室里的实验小鼠。这天实验人员将对这些小鼠进行解剖和检测，口服抗新冠病毒候选药物VV116的小鼠正在其中。这是张磊砢和他的团队首次对VV116体内抗新冠活性进行检测，也是他们对合适的给药剂量、给药方式的第一次探索。面对诸多未知，他心里有些担心，但更多的是期待。下午4点，经历了6个多小时的实验后，团队实验组成员带着裂解灭活的样本返回了武汉病毒所小洪山园区，张磊砢立即安排人手进行检测。当夜11点多，第一批样本的检测结果送到了他的手上。虽然VV116在细胞水平上表现了良好的抗病毒活性，但此次实验在小鼠体内表现欠佳。经过深入思考和快速排查，张磊砢认为是由于经验不足导致实验方案设计存在缺陷。他连夜联系上海药物所的合作团队，几番讨论后，考虑到VV116药代动力学特点，他们决定将“24小时给药一次”改为“24小时给药两次”，且设置不同的给药剂量。11月28日，根据改进后的实验设计方案得到的实验数据出炉。第一时间浏览、分析完结果后，张磊砢向团队成员报告了一个令人振奋的消息：VV116在小鼠体内的抗新冠病毒活性显著！

　　虽然已经得到了有效的实验结果，但是攻关团队仍在思考给药剂量能否优化、与已知的其他药物相比VV116效果是否更佳、VV116与其他药物联合给药是否可行等问题。2021年6月，在全面分析和充分总结前期结果的基础上，张磊砢设计出了更全面的实验方案并进行了验证。按照一天两次给药的方案，开展了3种剂量下VV116体内抗新冠病毒的作用研究，同时以当时处于临床Ⅲ期阶段的Molnupipravir（EIDD-2801）作为阳性对照。实验结果显示，VV116具有显著的抗新冠病毒作用，可剂量依赖性地降低小鼠肺部的病毒RNA和病毒滴度。25 mg/kg给药2天和5天后即可使病毒滴度分别下降2.0 log10和3.0 log10；50 mg/kg给药5天、100 mg/kg给药2天或5天，都可将病毒滴度降低到检测限值以下，同时能使小鼠肺部的病理学改变得到显著改善。此外，临床前研究结果显示，VV116在大鼠和比格犬体内的口服生物利用度分别可达80%和90%，且具有良好的安全性。更为可贵的是，VV116的母体核苷在大鼠体内分布广泛，除在肺部有良好的暴露量，在其它新冠病毒易感的器官中也有较高的分布，且无明显的肝、肾靶向性。

　　上海药物所-武汉病毒所联合抗疫应急攻关团队和苏州旺山旺水生物医药有限公司开展密切合作，于2020年12月底完成了VV116的临床前研究，并于2021年1月1日向国家药品审评中心递交了临床试验申请。在中科院新疆理化所阿吉艾克拜尔·艾萨研究团队、中科院中亚药物研发中心和苏州旺山旺水生物医药有限公司的大力支持下，VV116在乌兹别克斯坦开展了临床试验注册和推进。

图2. 口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116片剂

　　2021年9月28日，该联合抗疫应急攻关团队在国际学术期刊　Cell Research　（《细胞研究》）上发表了这一研究成果。此外，该工作还获得了“一带一路”国际科学组织联盟（ANSO）抗疫应急专项、“重大新药创制”科技重大专项、国家重点研发计划等项目资助。

　　科技兴则民族兴，科技强则国家强。老一辈科学家们赤心报家国、铁肩担道义，于千难万难中探索追求，于艰难险阻中拼搏奋斗的精神，从小就在张磊砢的心里打下深深的烙印。在科技抗疫征程中，张磊砢在抗新冠病毒药物筛选和新药研制的过程中，攻坚克难，取得了一个又一个突破，并在团队党员的带动下，于2020年火线入党，这更加坚定了他“创新科技，服务国家，造福人民”的初心和使命。“书生应怀报国志，科研何须功与名。前辈精神指路灯，流传千古中华魂。”张磊砢似乎感到肩膀上变得沉甸甸，却又同时感到前所未有的轻松，大步流星走向实验室……

图3. 口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116的发现