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科研进展

武汉病毒所在克里米亚-刚果出血热病毒的中和单抗研究方面取得重要进展

来源：时间：2024-02-22

近期，中国科学院武汉病毒研究所王曼丽/曹晟/胡志红/严兵团队合作在国际学术期刊PLoS Pathogens发表了题为“Neutralizing monoclonal antibodies against the Gc fusionloop region of Crimean–Congo hemorrhagic fever virus”的研究论文。该研究制备了克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）的中和性单抗，并通过冷冻电镜等技术阐述了其作用机制，对克里米亚-刚果出血热（CCHF）的防治具有重要意义。

克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）是一种高致病性蜱传病毒，在全球30多个国家流行。人类感染这种病毒会导致严重出血热，病死率高达40%，目前还没有批准的疫苗或药物来治疗CCHF，被WHO列为全球公共卫生应优先关注的重点疾病之一。

中和抗体是治疗病毒感染性疾病的一种有效策略。近年，欧美国家加大了对CCHFV防治方法的研究力度，例如2021年报道了从CCHFV康复者体内分离出具有保护效力的中和单抗。但我国目前缺乏关于CCHFV中和单抗的研究报道。

研究团队通过传统杂交瘤技术手段，用CCHFV糖蛋白Gc免疫小鼠并分离出37株单克隆抗体，选择了其中3种代表性的中和单抗Gc8、Gc13和Gc35进一步研究。体外中和实验显示Gc13具有最高的中和活性，半数抑制浓度(IC50)约为40 ng/mL（图1.A）。利用团队前期建立的CCHFV感染致死的小鼠模型，在攻毒前腹腔注射50 mg/kg抗体时，Gc13能够提供67%的保护率。表位初步鉴定显示，Gc8和Gc13之间存在相互竞争，均靶向Gc蛋白domain II；而Gc35则结合于不同的表位。Gc-Fab复合物的冷冻电镜结构解析，揭示了Gc8和Gc13可以与Gc的融合环（fusionloop）区域结合（图1.B）。此外，发现相较于Gc8，Gc13可以结合更多的Gc三聚体蛋白、并形成更多氢键作用，一定程度解释了Gc13比Gc8具有更高的中和活性。生物膜干涉实验也表明Gc13与Gc蛋白之间有更强的结合能力。进一步通过合胞体形成抑制实验，证明了Gc8和Gc13阻断关键的病毒膜融合过程（图1.C）。综上，该研究成功筛选出靶向CCHFVGc保守融合环区的中和单抗Gc13等，为CCHF的治疗奠定了基础。该单抗已申请国家发明专利：202410031745.8。

武汉病毒所博士生李刘帅、种婷婷，以及严兵团队的实验师彭璐为该论文的共同第一作者，王曼丽研究员和曹晟研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、湖北省杰出青年自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目的支持。

图1：CCHFV中和单抗筛选及作用机制研究。A.体外中和活性测定；B.单抗Fab片段与Gc蛋白的冷冻电镜结构解析；C.单抗Gc8和Gc13抑制病毒Gc蛋白介导的膜融合。

文章链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011948

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